值得期待的帕金森病“5大新疗法”

来源：昆明帕金森医院阅读：8人

人们对于帕金森病治疗的研究脚步从未停止，最近有一些关于新兴疗法的研究颇具前景，涉及对症治疗和神经保护治疗，包括多巴胺能药物、下游疗法以及增加自噬能力以达到治疗效果的方法等等，通过这篇文章，一起来学习一下吧。

非常规剂型的崛起

来自美国范德堡大学的Thomas L. Davis教授表示，一些快速起效的药物在帕金森病的治疗领域成为了一股风潮。这些药物的目的是减少患者的运动波动，并控制难以预测的“关”，避免症状限制患者的社会活动。

目前这种治疗方案唯一获批的设备是一种自体注射器，可以皮下注射阿扑吗啡，并且允许患者调整剂量。不过，许多患者并不喜欢自己给自己注射药物。

不过，目前也有一些研究对其他剂型进行了探索，未来或许很快就可以进入市场。阿扑吗啡的舌下制剂目前正在进行第III期临床试验。据悉，第III期临床试验已基本完成，在不久的将来便可上市。

阿扑吗啡舌下制剂通过自溶条进行给药，避免了自己注射的不便。但舌下制剂的缺点在于，在药物完全溶解之前，患者可能将其吞咽下去，并且也不能像注射剂那样对剂量进行精细的控制。

此外，左旋多巴可吸入制剂的研究也即将完成。该制剂比口服制剂起效更快，不过要想在不同的机构提供一致的剂量，吸入制剂同样也面临挑战，并且患者在“关”期可能会难以深呼吸，导致无法获得足够的剂量。不过，相关研究已经显示出了一些应用前景，可能很快就会上市。

为了达到持续给药的目的，也有研究者在尝试使用给药泵用来提供持续的多巴胺能刺激。其中，一种装置通过皮下泵输注阿扑吗啡，并且已经在欧洲使用多年。另外还有一种是皮下输送左旋多巴甲酯盐溶解形式的药物泵。经泵给药可以连续输注，同时允许剂量的调整;缺点则是可以输注的药物量是有限的，并且有时泵可能会对皮肤造成刺激。

下游治疗强化左旋多巴疗效

左旋多巴是作用于纹状体的药物，不过研究人员同样正在寻找针对中枢神经系统更为下游的作用位点的药物。腺苷A2A抑制剂是一类潜在的下游疗法，它们可以增加左旋多巴的下游作用，并且不造成异动症，同时还可减少冻结步态的发生。目前帕金森病的对症疗法会降低血压并引起嗜睡，而腺苷A2A抑制剂则有助于升高血压，并有兴奋效果。

咖啡因、伊曲茶碱和Tozadenant都可以抑制腺苷A2A受体。目前伊曲茶碱在日本已获得监管机构的批准，用于治疗运动波动和冻结步态，但美国的相关研究尚未确定该药物的有效性。美国正在进行Tozadenant的相关研究。

另外，有证据表明大麻也可以减少震颤的发生，但想要用它来控制震颤，除非不在意药物成瘾问题。大麻隆(nabilone)是一种大麻素受体激动剂，可能会减少运动障碍的发生，但其他大麻素受体激动剂和拮抗剂的试验结果是阴性的。总体而言，证据显示大麻对帕金森病是有潜在获益的。

寻找神经保护制剂

另一些研究聚焦于寻找能够减缓帕金森病进展的神经保护疗法，然而研究过程并不容易。研究的一大障碍是缺乏疾病进展的生物标志物，在抽样研究中，研究人员正在测定各种组织中的α突触核蛋白，以确定突触核蛋白水平是否可能是疾病进展的生物标志物。

另外，基于体素形态测量分析的MRI可能作为可靠的生物标志物。随着时间的推移，某些脑区域的萎缩可能是观察疾病进展的最敏感手段。目前MRI分辨率进展迅速，可以可靠地检测体积相对较小的变化。此外，研究人员还在研究SPECT、PET和超声作为潜在生物标志物的可能性。

虽然目前人们仍然缺少经过验证的生物标志物，但NIH帕金森病探索性试验(NET-PD)已经筛选并测试了一系列潜在的神经保护剂，包括肌酸、米诺环素、辅酶Q10、尼古丁和吡格列酮，但所有这些药物都不能减缓疾病的进展。

近日，NET-PD研究完成了肌苷相关研究的招募。尿酸是一种天然的抗氧化剂和自由基清除剂，根据流行病学的数据，尿酸水平较高的患者帕金森病进展缓慢。

α突触核蛋白重回视线

在过去的一年间，人们又重新燃起了对α突触核蛋白的兴趣。对于帕金森病患者，α突触核蛋白会形成异常聚合物并积累在路易体中，去除异常或功能异常的α突触核蛋白，可能会减轻疾病的症状或改变其进程。想要实现这个过程，一个方法是增加身体清除有功能障碍的蛋白质的自噬机制。

尼洛替尼是一种获批用于治疗PH染色体阳性的慢性粒细胞性白血病的酪氨酸激酶抑制剂，有助于增加啮齿动物模型中α突触核蛋白的自噬清除率。

2016年，研究人员将12例帕金森病痴呆或路易体痴呆患者随机分配至150 mg/d或300 mg/d尼洛替尼组中，持续治疗24周。该药物似乎安全且耐受性良好，结果提示可能对患者的运动和认知功能带来获益。与基线时相比，第24周时脑脊液中多巴胺的终末代谢物高香草酸水平显著升高，这表明多巴胺的产生有所增加。

其他研究则是正在探索主动免疫是否会产生抗体，并协助清除错误折叠的α突触核蛋白。初步的研究共纳入了28例患者，其中大多数产生了抗体，不过抗体寿命很短暂，研究者计划在一年时给予加强注射。该方法似乎是安全的，这种疫苗目前计划进入第II期试验阶段。

不过，主动免疫接种的一个潜在问题是，药物主要用于年龄较大的个体，但这一患者人群的免疫反应可能比年轻人的活力更低。此外，医生几乎无法控制免疫反应的程度，过度的反应可能导致脑炎的发生。

另一种技术是被动免疫，这需要抗α-突触核蛋白人源化单克隆抗体的递送。研究人员在80名帕金森病患者的Ib期试验中探索了这一策略，结果显示治疗安全且耐受性好，游离血清α突触核蛋白的水平在接种疫苗后下降了多达97%。这种技术的挑战在于，这种人源化单克隆抗体的治疗方法只有不到1%能够跨越血脑屏障。该策略的进一步试验也正在进行之中。