帕金森病的病因机制、你想知道的都在这里

帕金森病(PD)是第二常见的神经系统变性病，仅次于阿尔茨海默病，估计在美国约有100万帕金森病患者，而在全球范围内这个数目达到500万｡《哈里森神经内科学》对PD的病因、发病机制、病理生理学及治疗的相关内容作了详尽的论述｡

概论

临床上，帕金森的主要特征是静止性震颤､强直､运动迟缓和步态异常，这也被认为是帕金森的“四主征”｡其他的特点还包括冻结步态､姿势不稳､言语困难､自主神经功能紊乱､感觉异常､心境障碍､睡眠障碍､认知功能减退和痴呆｡这些症状因其多巴胺治疗反应不佳，故称为PD的非多巴胺能性症状｡
 

从病理上来讲，PD的主要特征是黑质多巴胺能神经元的退化，纹状体多巴胺减少和神经元内异常蛋白聚集体路易小体的形成｡

帕金森病因

大多数PD是散发性的(85%~90%)，且病因不明｡
 

双胞胎的相关研究显示在年龄超过50岁的PD患者中环境因素起着更重要的作用，而在年轻患者中遗传因素更重要｡流行病学研究显示接触杀虫剂､生活在农村和饮用井水增加PD发病的风险，而吸烟和咖啡则降低了PD 的发病风险｡
 

但是，还没有哪种环境因素是PD 明确的病因｡20世纪80年代，MPTP(1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶)的出现促进了“环境论”假设的发展，它是一种海洛因类似物非法制造的副产品，导致北加州一些吸毒者出现了类似PD的症状｡MPTP被转运到中枢神经系统后代谢为MPP+，后者具有线粒体毒性，选择性地损伤多巴胺神经元｡但MPTP 或是MPTP类似物与散发性PD 关系不大｡然而，MPTP能诱导产生PD的动物模型｡
 

10%~15%的PD 患者是家族遗传性的，有大量特异性的突变和基因被证实与之有关(表30-4)｡有学者提出大多数PD 是由于受到“双重打击”所致，如此说来，即基因突变所致的易感性与环境毒物接触，两者对PD 的发生都是必不可少的，而仅存在其中之一是不够的｡

帕金森的发病机制

➤ 与细胞死亡发病机制有关的因素包括氧化应激､兴奋性毒性所致的胞内钙超载､炎症､线粒体功能障碍､蛋白水解应激等(图30-4)｡
 

➤ 神经变性进程中最重要的就是其特异的发病机制，对于此，基因突变自发现至今已经发挥了重要作用｡在这些机制中看起来最重要的是就是蛋白错误折叠､异常聚集和线粒体功能异常｡
 

➤ 线粒体功能障碍也与家族性PD有关｡几个致病基因(parkin，PINK1，and DJ1)可以存在于线粒体上和(或)引起转基因动物的线粒体功能障碍｡
 

➤ LRRK2基因有6种不同的突变形式均与PD有关，其中最常见的是Gly2019Ser(2019位甘氨酸突变为丝氨酸)｡
 

➤ 葡糖脑苷脂酶(GBA)基因与戈谢(Gaucher)病有关，也与出现散发性PD 的高风险相关｡同样这一发病机制也不明确，但是值得注意的是它与自噬作用和溶酶体功能相关，也就说明这一基因突变可能也导致蛋白清除异常从而出现PD｡
 

➤ 全基因组关联分析提出了相互矛盾的结果｡最近，有研究证实了PD患者HLA 基因存在连锁突变，这也提示免疫性改变和炎症也可能是病因或影响因素｡然而基因突变仅能解释一小部分的PD病例，对于更加常见的散发性病例，希望通过对细胞死亡机制的研究，使人们更深刻地理解细胞死亡进程的本质｡这些突变也使得更多PD相关动物模型得到发展，而后者可在检测各种可能的神经保护药物研究方面发挥作用｡
 

帕金森的病理生理学

一系列连接基底神经核和相应皮质运动区的神经环路协助控制运动功能｡纹状体是基底节主要的输入区，而GPi和SNr则是主要的输出区｡输入区和输出区通过直接和间接通路相连，这两条通路在输出通路上存在交互影响｡基底节的输出对丘脑和脑干神经元是抑制作用，而后与皮质运动系统和脊髓相关联来控制运动功能｡SNc神经元的多巴胺能投射可以调整神经元放电､稳定基底节网络｡
 

在帕金森中，多巴胺能神经变性导致STN和GPi神经元放电增加，从而使得丘脑过抑制，皮质运动系统活动减少，进而出现帕金森病(图30-5)｡帕金森治疗中外科手术的角色就是基于这个模型而来的，预计通过手术造成STN 或是GPi的损伤或是高频刺激可能减少这种神经元的过度激活从而改善帕金森症状｡